Käänteishyljintä kantasolusiirroissa

LÄÄKETIETEELLINEN AIKAKAUSKIRJA DUODECIM

2017;133(3):351-8

Mervi Taskinen, Samppa Ryhänen ja Kim Vettenranta

Käänteishyljintä muodostaa edelleen keskeisen hoitoon liittyvän riskin potilaalle allogeenisten kantasolusiirtojen yhteydessä. Kehitys HLA-tyypityksessä sekä uudet siirremuodot ovat jossakin määrin vähentäneet tätä riskiä. Merkittäviä uusia vaihtoehtoja voimakasoireisen käänteishyljinnän hoitoon ei sitä vastoin viime vuosina ole saatu. Uusia hoitovaihtoehtoja suunniteltaessa on syytä muistaa, että allogeeninen kantasolusiirre vaikuttaa potilaan perussairauteen immunologisesti.

Graft-versus-host disease in stem cell transplantation

Graft-versus-host disease (GvHD) remains a major treatment-related risk in patients undergoing stem cell transplantation. Although advances in HLA-typing and graft types have reduced the risk of GvHD, a breakthrough in the treatment of severe GvHD is still lacking. Allogenic stem cell transplant has potentially beneficial immunological effects on the malignant disease necessitating transplantation, and the importance of these effects must be considered when treating GvHD.

Allogeeniset, vertamuodostavien kantasolujen siirrot ovat viimeksi kuluneiden runsaan neljän vuosikymmenen aikana vakiinnuttaneet asemansa osana monien syöpien sekä muiden vaikeiden sairauksien hoitoa. Saavutetut tulokset ovat tänä aikana kohentuneet merkittävästi niin, että toimenpiteen käyttöaluetta on laajennettu niin aikuis- kuin lapsipotilaillakin, ja aikuisiän siirroissa siirteen saajien yläikärajaa on ollut mahdollista nostaa ja aiempaa sairaampia potilaita saattaa hoidon piiriin. Nopeasti laajentunut vapaaehtoisluovuttajien joukko on mahdollistanut maailmanlaajuisesti toimenpiteiden määrän nopean kasvun.

Huolimatta merkittävästä kehityksestä HLA-tyypitysteknologiassa siirtojen lisääntyessä ei allogeenisen kantasolusiirron keskeinen komplikaatio, käänteishyljintä (GVHD), ole menettänyt merkitystään sairastavuuden ja kuolleisuudenkin aiheuttajana.

Käänteishyljinnän kehittymisen edellytyksenä on, että siirre sisältää immunokompetentteja soluja, siirteen saaja ilmentää kudoksissaan luovuttajalle vieraita antigeeneja ja saaja on kykenemätön siirrettyjen solujen tuhoamiseen (1). Harvinaisissa tapauksissa käänteishyljintä voi käynnistyä myös muissa tilanteissa kuin hematopoieettisen kantasolusiirron yhteydessä. Näitä ovat verensiirto ja kiinteiden elinten siirrot. Erot luokkien I ja II HLA-antigeeneissa saajan ja luovuttajan välillä muodostavat keskeisen perustan käänteishyljinnän esiintymiselle, mutta eroilla varsinaisen HLA-alueen ulkopuolella (minor histocompatibility antigens, esimerkiksi HY ja HA-3) on myös merkitystä.

Akuutti käänteishyljintä

Käänteishyljintä on määritelty akuutiksi, kun se alkaa sadan päivän kuluessa allogeenisesta kantasolujen siirrosta (2). Akuutti käänteishyljintä käynnistyy kantasolusiirron esihoidon toksisten vaikutusten ja perustaudin aiheuttaman kudostuhon aktivoidessa potilaan antigeenia esittelevät solut erittämään sytokiineja. Nämä puolestaan saavat siirteen mukana potilaalle annetut alloreaktiiviset T-solut aktivoitumaan. Seurauksena on T-solujen ekspansio potilaassa ja soluvälitteinen alloimmuunireaktio. T-solujen aiheuttama kudostuho lisää edelleen sytokiinineritystä, ja lopulta syntyy itseään kiihdyttävä immunologinen kiertoaktivaatio (3,4). T-soluvälitteinen alloimmuniteetti ei rajoitu ensimmäiseen sataan päivään kantasolujen siirrosta, joten syntymekanismiltaan akuutin käänteishyljinnän kaltaista sairautta esiintyy myöhemminkin, erityisesti kevennettyjen esihoitojen jälkeen (niin sanottu limittymisoireyhtymä sekä myöhäinen akuutti käänteishyljintä) (2).

Kuva 1. Akuutin käänteishyljinnän käynnistyminen ja syntyvä immunologinen kiertoaktivaatio. APC = antigeenia esittelevä solu. Muokattu viitteistä 2,3.

Akuutti käänteishyljintä on tärkein kantasolusiirron käyttöä rajoittava komplikaatio, jonka vaikeimpiin muotoihin liittyy suuri kuolleisuus. Kliinisesti merkittävä akuutti käänteishyljintä kehittyy noin 40 %:lle aikuispotilaista, jotka saavat siirteen HLA-identtiseltä sisarukselta, ja noin 60 %:lle niistä, jotka saavat siirteen HLA-sopivalta rekisteriluovuttajalta (5). Alloimmuunireaktion kohteina akuutissa käänteishyljinnässä ovat iho, suolisto ja maksa.

Oireet ja löydökset. Tyypillinen makulopapulaarinen ihottuma kehittyy noin 80 %:lle käänteishyljintää sairastavista. Ihon akuutin käänteishyljinnän vaikeusaste vaihtelee suuresti lievästä paikallisesta ihottumasta koko vartalon peittävään erytrodermiaan ja nekroottiseen dermolyysiin. Suoliston ja maksan oireilu on suunnilleen yhtä yleistä ja kehittyy joka toiselle akuuttia käänteishyljintää sairastavalle (2). Maksassa käänteishyljintä kohdistuu pieniin sappiteihin aiheuttaen kolestaattisen maksavaurion. Suolistossa tyypillinen oire on runsas vetinen ripuli, mutta hankalimmissa muodoissaan suoliston käänteishyljintä aiheuttaa voimakkaita kramppimaisia vatsakipuja, veriripulin ja suolitukoksen. Ruokatorven ja mahalaukun käänteishyljintä oireilee pahoinvointina, ruokahaluttomuutena ja oksenteluna.

Akuutin käänteishyljinnän diagnoosi on kliininen ja perustuu edelleen tyypillisten oireiden havainnointiin ja muiden syiden poissulkuun. Potilaan perustauti, esihoidon toksiset vaikutukset ja infektiot aiheuttavat usein oireita, jotka muistuttavat käänteishyljintää ja muodostavat merkittävän diagnostisen haasteen. Erityisesti maksan ja suolen käänteishyljinnän diagnosointi iho-oireiden puuttuessa voi olla vaikeaa ja vaatii seurantaa, oireiden toistuvaa uudelleenarviointia, mikrobiologisia tutkimuksia sekä tarvittaessa histologisia näytteitä (6). Toimivia laboratorioarvoja käänteishyljinnän diagnostiikan tarkentamiseksi ja ennusteen määrittelemiseksi ei ole toistaiseksi löytynyt (7). Samoin akuutin käänteishyljinnän vaikeusasteen määrittely perustuu edelleen pääosin kliinisesti arvioitaviin oireisiin, kuten ripulin määrään ja ihottuman laajuuteen (8).

Hoito. Käynnistyneen käänteishyljinnän hoitaminen on vaikeaa, joten ehkäisy on ratkaisevan tärkeää kantasolusiirron onnistumisen kannalta. Käänteishyljinnän kehittyminen pyritään estämään huolellisella luovuttajavalinnalla ja käyttämällä esihoidossa ja siirron jälkeen immunosuppressiivisia lääkkeitä. Luovuttajan valinnassa HLA-geenilokusten sopivuus luovuttajan ja vastaanottajan välillä ratkaisee pitkälti käänteishyljinnän kehittymisen riskin. HLA-identtinen sisarus on periaatteessa paras luovuttaja käänteishyljinnän riskin kannalta. Rekisteriluovuttajilta tehdyissä siirroissa käänteishyljinnän kehittymisen riski on suoraan verrannollinen eroihin potilaan ja luovuttajan HLA-geenilokuksissa. HLA-geenien tarkentunut analytiikka on pienentänyt käänteishyljinnän kehittymisen riskin rekisteriluovuttajilta tehdyissä siirroissa lähelle sisarussiirtojen tasoa (5). Napaveren kantasoluilla tehdyissä siirroissa käänteishyljinnän kehittyminen on harvinaisempaa, ja siksi niissä sallitaan enemmän eroavuuksia luovuttajan ja potilaan HLA-geenilokuksissa (2).

Esihoidossa käänteishyljinnän riski huomioidaan käyttämällä vasta-aineita, kuten antitymosyyttiglobuliinia tai CD52-spesifistä alemtutsumabia, jotka poistavat siirteestä T-soluja in vivo. Kantasolujen siirron jälkeen käänteishyljinnän riskiä pienennetään antamalla immunosuppressiivisia lääkkeitä, tavallisimmin metotreksaattia ja kalsineuriinin estäjiä, siklosporiinia tai takrolimuusia (3). Kantasolusiirteen käsittely poistamalla käänteishyljinnän kehittymisen kannalta oleellinen T-solujen osajoukko ex vivo on lupauksia herättävä keino hallita käänteishyljintää (9). Esimerkiksi alfa – beeta-positiivisten T-solujen poisto siirteestä mahdollistaa kantasolusiirteen antamisen potilaalle HLA-geenilokusten suhteen haploidenttiseltä luovuttajalta käytännössä ilman riskiä merkittävän käänteishyljinnän kehittymiseen (10).

Ihon lievän käänteishyljinnän hoidoksi riittää yleensä paikallinen glukokortikoidivoide, mutta ihon hankalamman käänteishyljinnän ja maksan tai suolen käänteishyljinnän hoidoksi tarvitaan systeeminen glukokortikoidihoito (3,6). Noin puolet potilaista vastaa prednisolonille, mutta glukokortikoidille resistenteiksi tai riippuvaisiksi jäävien potilaiden ennuste on edelleen erittäin huono. Heillä on paitsi suuri riski menehtyä akuutin käänteishyljinnän oireisiin, myös kehittää hengenvaarallinen infektio pitkittyvän immunosuppressiivisen hoidon aikana. Uudet kokeelliset keinot näiden potilasryhmien hoitamiseksi, kuten kehonulkoinen fotofereesi, mesenkymaaliset kantasolut ja lukuisat täsmälääkkeet, ovat herättäneet perustellusti lupauksia, mutta lopullinen näyttö niiden tehosta puuttuu edelleen (3,11).

Krooninen käänteishyljintä

Kroonista käänteishyljintää esiintyy noin 30 – 70 %:lla allogeenisen kantasolusiirron saaneista. Kliininen taudinkuva on hyvin vaihteleva: oireita voi olla yhden tai useamman elinjärjestelmän alueelta, ja ne voivat vaikuttaa elämänlaatuun merkittävästi tai olla hyvin lieviä, tuskin havaittavia muutoksia. Kroonisen käänteishyljinnän kliiniset oireet ilmaantuvat suurimmalla osalla potilaista jo ensimmäisen kantasolujen siirron jälkeisen vuoden aikana, mutta joillakin vasta vuosien jälkeen. Tällöin mukana on yleensä myötävaikuttavia seikkoja, kuten infektio tai immunosuppressiivisen lääkityksen lopettaminen.

Kroonisen käänteishyljinnän synnyssä keskeisiä vaikuttajia ovat tulehdus, luontaisen ja adaptiivisen soluvälitteisen ja vasta-ainevälitteisen immuunivasteen muutokset ja immuunivasteen normaalin säätelyn epätasapaino sekä fibroosi. Nämä osatekijät ovat läsnä eri elinmanifestaatioissa, mutta niiden keskinäinen merkitys elinvaurion synnyssä vaihtelee kohde-elimen mukaan. Kroonisen käänteishyljinnän kliininen kuva muistuttaa usein autoimmuunisairauksia, kuten sklerodermaa tai Sjögrenin oireyhtymää.

Riskitekijät. Krooniselle käänteishyljinnälle altistavia tekijöitä on hiljattain arvioitu laajassa, liki 3 000 potilasta käsittävässä analyysissa (12). Monet riskitekijät olivat samoja akuutille ja krooniselle käänteishyljinnälle. HLA-kudostyypin ero ja koko kehon sädehoito esihoidossa vaikuttivat voimakkaammin akuutin kuin kroonisen käänteishyljinnän syntyyn. Sen sijaan kasvutekijällä mobilisoidun veren kantasolusiirteen, iäkkään luovuttajan tai naispuolisen luovuttajan käyttö miespuoliselle vastaanottajalle lisäsivät nimenomaan kroonisen käänteishyljinnän riskiä. Kun tutkijat vakioivat kroonisen käänteishyljinnän riskitekijöiden analyysissa akuutin käänteishyljinnän esiintymisen, säilyivät mainitut seikat edelleen merkittävinä, mikä viittaa siihen, että krooninen käänteishyljintä ei ole pelkästään akuutin käänteishyljinnän jatke tai loppuvaihe, vaan sen patogeneesiin vaikuttavat myös itsenäiset, osin vielä tuntemattomat mekanismit.

Kliininen taudinkuva erottaa klassisen kroonisen käänteishyljinnän akuutista. Joskus potilaalla on yhtä aikaa sekä akuuttiin että krooniseen käänteishyljintään sopivia oireita tai löydöksiä, jolloin kyse on limittäisoireisesta, kroonisesta käänteishyljinnästä.

Oireet ja löydökset. Kroonisen käänteishyljinnän diagnoosi on pitkälti kliininen, eikä toistaiseksi ole käytettävissä luotettavia biomarkkereita diagnostiikan kulmakiviksi. Tämän vuoksi potilaan oirekuvauksen tulee olla systemaattinen, kaikkien kohde-elinten arvioon perustuva. Kroonisen käänteishyljinnän vaikeusasteen arviointiin on hiljattain otettu käyttöön kansainvälinen luokitus, joka kattaa kaikki kohde-elimet ja lisäksi määrittelee, mitkä oireista ja löydöksistä riittävät yksinään käänteishyljinnän diagnoosiin (diagnostiset muutokset) ja mitkä vaativat vahvistukseksi diagnoosia tukevan biopsialöydöksen, toiminnan testauksen, radiologisen löydöksen tai muun tyypillisen poikkeavuuden (esimerkiksi poikkeava keuhkojen toiminta tai Schirmerin imupaperikoe) (13). Tämän lisäksi käänteishyljinnän vaikeus arvioidaan elinjärjestelmittäin asteikolla 0 – 3, jossa nolla osoittaa oireettomuutta ja kolmonen erittäin invalidisoivaa ja intensiivistä systeemistä lääkitystä ja muita tukitoimia vaativaa oireilua.

Ihon, limakalvojen ja silmien alueen muutokset ovat yleisimpiä kroonisen käänteishyljinnän ilmenemismuotoja. Iholla diagnostisia muutoksia ovat muun muassa punajäkälätyyppinen ihomuutos, syvät tai pinnalliset (morphea) skleroottiset ihomuutokset tai valkojäkälä. Haavan paraneminen on hidastunut, ja myös lymfakierto voi olla heikentynyt, mikä aiheuttaa turvotuksia raajojen ääreisosissa. Heikentynyt lämpövaihteluiden sieto ja hikoilun vähentyminen liittyvät hikirauhasten tuhoutumiseen. Kynsien pitkittäinen uurteisuus ja hauraus sekä hiusten hauraus, ennenaikainen harmaantuminen ja pälvikaljuus ovat tyypillisiä käänteishyljinnän löydöksiä. Ihon sklerosoiviin muutoksiin saattaa liittyä myös nivelten liikerajoituksia sekä nivel- ja jännekalvojen tulehdusta.

Limakalvojen kroonisen käänteishyljinnän oireita esiintyy usein samanaikaisesti sekä suun, maha-suolikanavan että genitaalialueen limakalvoilla. Yleinen oire on limakalvon kuivuminen ja atrofia. Diagnostisia muutoksia suussa ovat punajäkälämuutokset, jolle on tyypillistä punoittavalla limakalvolla nähtävä vaalea pitsimäinen verkkokuvioitus. Verkkomainen pintarakenne voi olla nähtävissä ruokatorven alueella, jossa vaikea, krooninen käänteishyljintä johtaa kuroumiin ja ahtaumiin. Maha-suolikanavan käänteishyljintään liittyvä laihtuminen ja aliravitsemus voivat johtua suoliston limakalvojen muutoksista tai haiman eksokriinisen toiminnan vajauksesta. Genitaalialueen limakalvoilla diagnostisina pidetään puna- tai valkojäkälätyyppisiä muutoksia, ja naisilla lisäksi emättimen arpeumia sekä häpyhuulten kiinnikkeitä ja miehillä esinahan ahtautta sekä virtsaputken ahtaumaa.

Silmien sidekalvojen kivulias kuivuminen ja jopa arpeuttavat muutokset ovat krooniselle käänteishyljinnälle diagnostisia muutoksia. Muita tyypillisiä muutoksia ovat silmien valonarkuus, periorbitaalinen hyperpigmentaatio ja silmäluomen reunan tulehdus. Silmäoireiden diagnostiikka ja hoito vaativat aina silmälääkärin panosta.

Keuhkojen oireet ovat kroonisen käänteishyljinnän vakavimpia ilmenemismuotoja. Diagnostisena muutoksena on kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume (entinen obliteroiva bronkioliitti). Yskä ja rasituksessa ilmaantuva hengitysvaikeus ovat tavallisia, mutta monet potilaat ovat myös pitkään suhteellisen vähäoireisia. Keuhkojen toimintaa onkin seurattava säännöllisesti kahden vuoden ajan kantasolujen siirrosta. Keuhkojen käänteishyljintään viittaa sekuntikapasiteetin pieneneminen osuuteen alle 75 % viitearvosta tai vähintään 10 %:n heikkeneminen kantasolusiirtoa edeltäviin tasoihin nähden. Keuhkojen tietokonetomografiassa uloshengityksen aikana selvimmin näkyvät ilmasalpaus, pienten ilmateiden paksuuntuminen tai keuhkoputkien laajentumat ovat tyypillisiä krooniselle käänteishyljinnälle.

Hoito. Käänteishyljinnän lääkityksellä pyritään antamaan aikaa immunologisen toleranssin synnylle pyrkimyksenä ehkäistä pysyvien elinvaurioiden synty (14,15). Lievän kroonisen käänteishyljinnän hoidoksi riittää paikallishoito, kuten esimerkiksi ihon perus- tai glukokortikoidivoiteet tai kosteuttavat silmätipat. Jos potilaalla esiintyy kolmen tai useamman elimen oireita, yhdenkin elimen oire on vähintään toista vaikeusastetta, keuhkoissa on käänteishyljintää tai mukana on trombosytopenia tai hyperbilirubinemia, tulee systeemistä immunosuppressiota syventää. Kohtalaisessa tai sitä vaikeammassa käänteishyljintäoireilussa systeemisen hoidon pituuden tulee olla vähintään vuosi. Ensisijainen immunosuppressiivinen lääkitys on systeeminen glukokortikoidihoito joko yksinään tai yhdistettynä siklosporiiniin tai takrolimuusiin.

Noin 50 – 60 % kroonista käänteishyljintää sairastavista potilaista tarvitsee glukokortikoidin rinnalle muuta lääkitystä kahden vuoden kuluessa systeemisen lääkityksen aloittamisesta (14). Syynä lisälääkityksen tarpeeseen on käänteishyljintäoireilun eteneminen, uusien elinmanifestaatioiden ilmaantuminen tai kykenemättömyys purkaa glukokortikoidilääkitystä ilman oireiden aktivaatiota. Toistaiseksi käytäntö ei ole täysin vakiintunut toisen linjan hoidon suhteen. Lupaavimpana uutena hoitomuotona on kehonulkoinen fotofereesi, jolla on saatu vaste jopa 60 – 70 %:lle potilaista. Erityisesti käänteishyljinnän autoimmuunityyppisissä muodoissa, kuten sytopenioissa, saadaan hoitovaste noin 66 – 86 %:lle potilaista CD20-vasta-aineella eli rituksimabilla. Mesenkymaalisten kantasolujen annolla on saatu vaste noin puolelle hoidetuista. Systeemisen immunosuppression rinnalla on tärkeää huolehtia aliravitsemuksen ehkäisystä sekä infektioprofylaksista Pneumocystis jirovecii-, sieni- ja ajoittain myös virusinfektioita vastaan.

Krooniseen käänteishyljintään ja sen hoitoon liittyy komplikaatioiden sekä kuoleman riski. Noin puolet aikuispotilaista pääsee irrottautumaan immunosuppressiivisesta lääkityksestä seitsemän vuoden sisällä systeemisen lääkityksen aloittamisesta. Lapsilla ennuste tässä suhteessa on jonkin verran parempi. Tulevaisuudessa B-solujen vähentäminen tai immunomodulaatio, regulatoristen T-solujen lisääminen tai fibroosin syntyyn vaikuttavat hoidot voivat merkittävästi helpottaa kroonisen käänteishyljinnän aiheuttamaa tautikuormaa.

Lopuksi

Käänteishyljintä, eli siirteen sen saajaan kohdistama immuunivaikutus, on kuin tuli vanhassa sanonnassa – hyvä renki mutta huono isäntä. Vielä lähivuosina tasapainoilu kliinisen käänteishyljinnän ja hyödyllisten siirteen tarttumista parantavien sekä antileukeemisen vaikutusten välillä tulee jatkumaan. Hyödylliset vaikutukset perustuvat selekoimattoman, hematopoieettisen kantasolusiirteen sisältämien, immunologisesti aktiivisten solujen toimintaan. Kehitys kuitenkin käy ensi vaiheessa kohti käsiteltyjä siirteitä, joissa ennen muuta ??-T-solujen sekä B-solujen määrää on voimakkaasti vähennetty. Tällöin siirteeseen kuitenkin jäävät muun muassa ??-T-solut sekä NK-solut siirteen tarttumisen varmistamiseksi sekä nopean immunorekonstituution takaamiseksi ilman kliinistä käänteishyljintää (9). On ennakoitavissa, että tulevaisuudessa kykymme saavuttaa hematopoieesin rekonstituutio terveillä soluilla ilman kliinisesti merkittävää käänteishyljintää paranee merkittävästi. Hoidossa voitaneen hyödyntää eri T-solualaryhmiä kuten regulatorisia T-soluja, mutta silti säilyttää siirteen antileukeeminen teho.

MERVI TASKINEN, dosentti, erikoislääkäri
SAMPPA RYHÄNEN, LT, erikoislääkäri
KIM VETTENRANTA, dosentti, osastonylilääkäri
HYKS Lasten ja nuorten sairaala
Veri- ja syöpätautien sekä kantasolusiirtoyksikkö
Helsingin yliopisto
sidonnaisuudet
Mervi Taskinen: Ei sidonnaisuuksia
Samppa Ryhänen: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Pfizer)
Mainokset